Il Crocifisso dell’altare è una scultura lignea quattrocentesca salvatasi miracolosamente dall’incendio del 1519.

Un altro episodio prodigioso risale al 1522: una grave pestilenza aveva colpito la Città Eterna. I romani, ricordandosi del miracolo del 1519, decisero di portare in processione il crocifisso dalla chiesa di San Marcello alla basilica di San Pietro. Fu il cardinale spagnolo Raimondo Vich, titolare della chiesa, a promuovere tale iniziativa. Dalla chiesa si mosse una solenne processione penitenziale alla quale parteciparono il clero, i religiosi, i nobili, i cavalieri, uomini e donne del popolo. L’intera popolazione romana si mosse al seguito del famoso crocifisso: “Scalzi et coverti di cenere a una et alta voce, interrotta solo da singulti e sospiri, di chi li accompagnava, gridavano ‘misericordia SS. Crocifisso'”, narra una testimonianza dell’epoca. Le autorità, temendo un aumento del contagio, tentarono di bloccare il corteo ma non ci riuscirono. La processione iniziò il 4 agosto e terminò il 20. Lo stesso giorno, la peste scomparve da Roma

Gli affreschi della volta sono opera di Perin del Vaga (creazione di Eva e gli Evangelisti Marco e Giovanni) e di Daniele da Volterra (evangelisti Marco e Luca) su cartoni dello stesso Perin del Vaga. Sull’altare un prezioso ciborio è opera di Carlo Francesco Bizzacheri (1655-1721). La mensa dell’altare è sostenuta da un cippo funerario romano del III secolo, ricoperto nel XII secolo da un mosaico con una scritta che ricorda la ricognizione di reliquie di martiri tratte da un antico cimitero sulla via Salaria. A sinistra il monumento funerario del Cardinale Consalvi e del fratello Andrea è opera di Rinaldo Rinaldi (1793-1873), allievo del Canova. Sulla parete opposta il monumento del Cardinale Carlo Grano (titolare di S. Marcello dal 1967 al 1976) è opera di Tommaso Gismondi.